Ингибиторы апф не вызывающие кашля
Одним из побочных эффектов некоторых таблетированных гипотензивных препаратов является свойство провоцировать развитие устойчивого кашлевого рефлекса. В то же время современная фармакология предлагает широкий ассортимент антигипертензивных лекарственных средств, из числа которых можно выбрать таблетки от давления, не вызывающие сухого хронического кашля.
Кашель как побочный эффект приема гипотензивных препаратов
Непродуктивный приступообразный кашель при систематическом приеме антигипертензивных таблеток – распространенное явление. Он появляется не сразу, а приблизительно через три месяца после начала приема.
Статистика свидетельствует, что на фоне лечения препаратами, понижающими давление, кашлевой рефлекс развивается у 15% больных.
Кашель не сопровождается выделением мокроты, может усиливаться при смене положения, после физической нагрузки, носит навязчивый, отрывистый характер, возникает независимо от времени суток.
Патология связана с раздражением задней стенки глотки, больные описывают это состояние как дискомфортное «щекотание в горле». Что характерно, при таком кашле отсутствуют какие-либо признаки обструкции бронхов, нет болевых ощущений в грудной клетке.
Вероятность возникновения кашля при приеме таблеток от высокого артериального давления определяется:
- индивидуальными особенностями организма;
- сопутствующими патологиями (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью такой риск повышается);
- генетической предрасположенностью.
Считается, что такой кашель неопасный для организма. Тем не менее, способен изрядно вымотать больного, прежде чем будет найдена причина его развития. Учитывая тот факт, что кашлевой рефлекс появляется не сразу после начала приема антигипертензивных лекарств, человек рассматривает много ошибочных версий его происхождения – от заурядной простуды до серьезных заболеваний легких.
Гипотензивные лекарственные средства, вызывающие кашель
Таблетки от давления могут вызывать хронический кашель, такое осложнение характерно для препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Данные лекарственные средства зарекомендовали себя высокой эффективностью, благодаря чему занимают одно из лидирующих мест по частоте назначения при лечении гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.
Действие ИАПФ основано на способности угнетать активность фермента, превращающего неактивный ангиотензин I в активный гормон ангиотензин II. Последний обладает выраженным сосудосуживающим свойством и после высвобождения в кровь стремительно повышает давление. Ингибиторы АПФ препятствуют такому повышению, оказывают кардиопротективный, ангиопротективный, антиатеросклеротический эффекты.
Кашель на фоне приема ИАПФ возникает как результат избыточного накопления брадикинина (сосудорасширяющего пептида с гипотензивным действием) в дыхательных путях.
Среди представителей фарм-группы ИАПФ:
- каптоприл (Капотен, Каптоприл-АКОС, Каптоприл Сандоз);
- эналаприл (Берлиприл, Рениприл, Эналаприл Гексал, Энап, Эднит);
- лизиноприл (Лизинотон, Ирумед, Лизиноприл Органика, Диротон);
- периндоприл (Периндоприл-Рихтер, Перинева, Парнавел, Престариум);
- рамиприл (Хартил, Пирамил, Амприлан);
- фозиноприл (Фозикард, Моноприл);
- зофеноприл (Зокардис).
Замечено, что не все ингибиторы АПФ обладают таким побочным эффектом в равной степени. Чаще всего кашлевой синдром развивается при приеме препаратов эналаприла и каптоприла, реже – фозиноприла и периндоприла.
Способы решения проблемы
Вариантов, что делать при развитии кашля после приема препаратов от повышенного давления:
- Уменьшить дозу действующего вещества. У некоторых пациентов после такой меры действительно снижаются проявления кашлевого рефлекса, но одновременно отмечается недостаточное терапевтическое воздействие препарата.
- Сменить лекарство. Подбор гипотензивных средств осуществляется индивидуально, исходя из пола, возраста, веса, сопутствующих заболеваний. Врач поможет подобрать медикамент из другой фармакологической группы, не обладающий свойством вызывать кашель, например сартаны.
- Продолжать прием препарата, но параллельно употреблять противокашлевые средства. Сомнительный вариант, тем не менее, иногда является единственным выходом из сложившейся ситуации.
Какие таблетки от давления не вызывают кашель: выбор оптимального средства
Кроме ингибиторов АПФ, существует еще четыре группы препаратов для длительного (базисного) лечения гипертонической болезни:
- сартаны (рецепторов ангиотензина II);
- блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция);
- бета-адреноблокаторы;
- тиазидные диуретики.
Они обладают абсолютно разным механизмом действия, а также эффективностью, и, как правило, комбинируются между собой или с ИАПФ.
Блокаторы кальциевых каналов
Антагонисты кальция рассматриваются как оптимальная замена ингибиторам АПФ. Препараты из данной фарм-группы хорошо переносятся, не вызывают кашля, оказывают выраженный гипотензивный эффект.
БКК тормозят проникновение соединений кальция в ткани миокарда и сосудов, за счет чего достигается выраженное сосудорасширяющее действие, начиная от магистральных артерий и заканчивая периферическими артериолами и прекапиллярами. Антагонисты кальция:
- снижают артериальное давление;
- производят антиишемический, кардио- и нефропротективный эффект;
- минимизируют риск тромбообразования;
- препятствуют атеросклеротическому изменению сосудов;
- улучшают кровоток в коронарных артериях;
- уменьшают потребность сердечной мышцы в кислороде.
Перечень препаратов от высокого давления, не вызывающих кашель, из группы блокаторов кальциевых каналов:
- амплодипин (Амлотоп, Нормодипин, Амловас, Амплодипин Сандоз);
- верапамил (Верапамил-Лект, Изоптин, Финоптин);
- дилтиазем (Дилтиазем Ланнахер, Кардил, Дильцем);
- лерканидипин (Занидип, Лерканидипин-С3, Лерникор);
- нифедипин (Коринфар, Кордипин, Адалат, Кордафлекс);
- фелодипин (Фелодип, Плендил, Фелодипин-С3).
Антагонисты кальция рекомендуются пожилым людям, больным сахарным диабетом, гиперхолестеринемией, атеросклерозом.
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы целесообразно назначать при артериальной гипертензии, аритмии, для профилактики повторных инфарктов миокарда. Активны в отношении бета-адренорецепторов, блокируя которые способствуют наступлению кардиальных эффектов:
- замедление сердечного ритма;
- уменьшение силы сокращений миокарда;
- снижение потребления кислорода сердечной мышцей;
- угнетение сердечной проводимости.
Перечень гипотензивных бета-адреноблокаторов включает:
- бисопролол (Конкор, Кординорм, Бипрол, Арител, Коронал);
- метопролол (Метокард, Эгилок, Беталок, Сердол);
- небиволол (Небилет, Небилонг, Небиволол Сандоз, Бинелол);
- пропранолол (Анаприлин, Индерал, Обзидан);
- атенолол (Атенолол Белупо, Бетакард, Атенолол Никомед).
Неселективные бета-адреноблокаторы не вызывают кашель или вызывают его в единичных случаях, тем не менее обладают рядом побочных эффектов, немаловажный из которых – выраженное снижение полового влечения и половой состоятельности как у мужчин, так и у женщин. Этого свойства лишены селективные бета-адреноблокаторы.
Тиазидные диуретики
Диуретики не вызывают кашлевого рефлекса, но вместе с тем не рекомендуются для монотерапии гипертонической болезни. Более целесообразно включать небольшие дозы мочегонных в состав комбинированных гипотензивных препаратов. Чаще всего их комбинируют с антагонистами кальция и/или ингибиторами АПФ.
Диуретики тормозят всасывание ионов натрия в канальцах почек, за счет чего уменьшают объемы жидкости в тканях и полостях путем усиленного выведения мочи. Плавное понижение уровня АД объясняется уменьшением объемов циркулирующей крови.
Среди представителей группы диуретиков с гипотензивными свойствами:
- индапамид (Индап, Ревел);
- гидрохлортиазид (Гипотиазид);
- спиронолактон (Верошпирон, Верошпилактон);
- торасемид (Диувер, Бритомар);
- фуросемид (Лазикс).
При лечении некоторыми диуретическими препаратами требуется дополнительный прием калия.
Комбинированные лекарственные средства
Многим пациентам с выраженной артериальной гипертензией, чтобы держать давление в нормативных пределах, требуется прием двух или больше гипотензивных препаратов.
Сегодня эта проблема решается с помощью комбинированных лекарственных средств, в которых успешно соединены свойства нескольких антигипертензивных компонентов, отрицательное влияние одного из которых подавляется положительным воздействием другого. В одном препарате чаще всего комбинируют:
- БКК с ингибиторами АПФ;
- диуретики с бета-адреноблокаторами;
- диуретики с ингибиторами АПФ;
- БКК с диуретиками;
- ингибиторы АПФ с БКК и диуретиками.
Какие комбинированные препараты от высокого артериального давления не вызывают кашель? Среди наиболее популярных: Ко-ренитек, Ко-Дальнева, Экватор, Эгипрес, Престилол, Ирузид, Тарка, Логимакс, Фозикард Н, Берлиприл плюс, Энап НЛ, Престанс, Нипертен Комби. За счет небольшой концентрации нескольких действующих веществ они не вызывают кашлевого рефлекса или делают это очень редко, обладают пролонгированным действием, практически не оказывают побочных эффектов.
Читайте также: обзор комбинированных препаратов от давления и гипертонии
Таким образом, при развитии навязчивого кашля как реакции на прием ингибиторов АПФ оптимальной заменой являются препараты из группы блокаторов кальциевых каналов или комбинированные лекарственные средства.
Аделина Павлова
Медсестра общего профиля. Более 40 лет рабочего стажа. Копирайтер на пенсии. Подробнее об авторе
Последнее обновление: Октябрь 8, 2019
Источник
И возле вас душою молодею.
Гете. Фауст.
Почему ингибиторы АПФ вызывают кашель и отек Квинке?
«Около 5—20% больных, принимающих ингибиторы АПФ, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 нед. до 6 мес. после начала приема, и иногда требует отмены препарата. Причиной кашля может быть накопление в легких брадикинина, вещества Р или простагландинов» — так пишут об осложнениях связанных с применением ингибиторов АПФ авторы одного из самых авторитетных учебников по фармакологии под редакцией Нобелевского лауреата А. Г. Гилмана «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману».
Говоря об брадикинине и ингибиторах АПФ, авторы приводят еще одни цифры связанные с более грозным осложнением, чем кашель — это отек Квинке:
«У 0,1—0,2% больных ингибиторы АПФ вызывают отек Квинке — состояние, характеризующееся быстрым отеком слизистой носа, глотки, голосовой щели, гортани, губ и языка. <…> В тяжелых случаях развиваются обструкция дыхательных путей и дыхательные нарушения, которые могут закончиться смертью. Хотя механизм отека Квинке не известен, по-видимому, основную роль играют накопление брадикинина, образование аутоантител, подавление ингибитора С 1-эстеразы».
Мы видим, что одна из основных причин данных осложнений — это накопление брадикинина, так почему же он накапливается?
В статье будет обсуждена причина возникновения брадикининовых осложнений при использовании ингибиторов АПФ, возможности их устранения при помощи блокаторов (антагонистов) В-рецепторов брадикинина. Вкратце рассказано об эндопептидазах, киназах, кининах и прочих вазоактивных пептидах, и их влиянии на сосудистый тонус.
Ключевые слова: Ингибиторы АПФ, Брадикинин, семейство натрийуретических пептидов, G-белки связанные рецепторы, В-рецепторы, отек Квинке, Икатибант, Вазопептидазы
Вазоактивные пептиды
Брадикинин
Брадикинин относится к группе кининов. Кинины — это активные сосудорасширяющие пептиды. Кратко и в самом общем виде синтез брадикинина можно представить следующей схемой:
Брадикинин получается из своего предшественника HMW-кининогена при помощи фермента Калликреина плазмы.
Инактивация брадикинина осуществляется ферментом Киназой II (которая является аналогом ангиотензин превращающего фермента), находящейся в плазме крови и эндотелиальных сосудах, путем отщепления двух аминокислот с С-конца брадикинина (см. схему ниже, помним, что брадикинин, являющийся пептидом, имеет два конца по свободным группам: NH2 и COOH).
Реализует свои эффекты брадикинин через воздействие на специальные брадикининовые рецепторы, которых выделяют два подтипа: В1 и В2 (не путать с В-адренорецепторами).
В1-рецепторы имеют «очень ограниченное распространение в тканях млекопитающих». Отвечают они за воспалительные реакции и длительные реакции кининов, например синтез коллагенов и деление клеток [Б. Г. Катцунг]. Сопряжены с G-белком.
В2-рецепторы относятся к рецепторам сопряженным с G-белком. Брадикинин тропен к обоим рецепторам, но больше к В2. На этом заострим внимание (на связи с G-белками и тропности брадикинина) и далее поговорим немного о другом.
Мы говорили, что Киназа II, это ангиотензин превращающий фермент (АПФ) и теперь нам кажется, что вы уже понимаете: почему при использовании ингибиторов АПФ у ряда людей возникают проблемы связанные с брадикинином? Нет? тогда продолжим изучать тему. Описывать роль АПФ в патологии гипертонической болезни (артериальной гипертензии) мы не будем, так как это хорошо объяснено в любом учебнике по фармакологии. Мы просто примем, что при участии АПФ образуется сильный вазоконстриктор Ангиотензин II, тогда как при «выключении» (ингибировании) АПФ этого констриктора не образуется и тогда можно будет принять одну схему, как бы считая АПФ вазоконстриктором, но лишь как бы (!), так как данный фермент сам по себе не влияет на тонус сосудов, а лишь способствует образованию самих вазоконстрикторов (смотрите рассуждения выше и читайте внимательно учебники), но повторимся: мы принимаем эту условность лишь для лучшего понимания процессов происходящих в организме человека. Приняли. В очередной раз оставим в стороне эти рассуждения и перейдем к другим.
Брадикинин и G-белок связанные рецепторы
Ох, уж эти ГТФ-связанные рецепторы или G-белок связанные рецепторы (англ. G-protein-coupled receptors, GPCRs), подробно о них поговорим в отдельной статье. А пока скажем почему «ох, уж»: потому, что в 2012 г. за них дали Нобелевскую премию.
Пока же поясним следующее, брадикинин сильный вазодилататор.
К группе вазодилататоров пептидной природы относятся и натрийуретические пептиды:
ANP – предсердный натрийуретический пептид
BNP – мозговой натрийуретический пептид
CNP — натрийуретический пептид типа С
В целом, структуры этих пептидов сходны, ANP и BNP синтезируются в сердце (и не только), мозговой пептид назван так, ибо исторически он был выделен из свиного мозга. CNP преимущественно находиться в ЦНС. Выделяются пептиды (ANP и BNP) при увеличении объема жидкости, возможно из-за растяжения предсердий.
Эффекты данных пептидов:
1. снижение АД (в том числе может ингибировать сосудосуживающие действие ангиотензина II), вазодилатация, снижение объема крови.
2. выделение Na+ с мочой (натрийуретический)
3. диуретический
Обнаружены специальные рецепторы к этим пептидам, так называемые ANP-рецепторы, которых выделяют несколько подвидов:
ANPА-рецептор (или NPR1) – лиганды ANP и BNP, рецептор связан с гуанилатциклазой (ГЦ) (см. ниже)
ANPВ-рецептор (или NPR2) – лиганд CNP, рецептор связан с ГЦ
ANPС-рецептор (или NPR3) – лиганд нам не известен, рецептор не связан с ГЦ
Стоит отметить, что свои эффекты на сосуды, они проявляют так же, как и брадикинин, то есть через пресловутые G-белки. Пока опустив механизмы, связанные с работой G-белков и вторичными посредниками, укажем, что итог взаимодействия брадикинина с В-рецептором, как и натрийуретических пептидов со своими рецепторами (ANP-рецепторы) один — это активация ГЦ, производящей цГМФ, что в свою очередь снижает количество ионов Са2+ в цитоплазме гладкомышечных элементов стенки сосуда, и приводит к их расслаблению и вазодилатации сосуда. О путях активации гуанилатциклазы мы поговорим в другой статье. Пока остановимся на этом и посмотрим на очень упрощенную схему активации ГЦ (не разделяя ее на цитоплазматическую и мембранную, об этом в другой раз, пока нам надо схватить суть процесса):
Иактивация натрийуретических пептидов происходит очень быстро, их разрушает нейтральная эндопептидаза NEP 24.11, которая находиться в почках, печени, легких.
Теперь обсудив это, давайте зарисуем общую схему:
Итак, становиться ясно, что АПФ разрушает брадикинин, тогда как ингибирование АПФ приведет к увеличению брадикинина, ведь часть его не будет разрушена, что и может вызвать те осложнения, о которых мы сказали вначале статьи: кашель и отек Квинке.
Как же можно решить эту проблему с кашлем и ангионевротическим отеком (отеком Квинке)?
Отказаться от приема ингибиторов АПФ? Нет, это очень радикально, хотя?… Может попробовать поискать что-то другое? Давайте поищем. Например, давать ингибитор АПФ и при возникновении отека назначать антигистаминные препараты вместе с глюкокортикостероидами (ГКС)? Так и делают, но отек — отеку рознь и такая терапия чревата смертью больного, так как ГСК действуют в среднем только через 3 часа (об этом подробнее как-нибудь в другой раз), а антигистаминные не всегда помогают, тем более, что мы сказали, что брадикинин действует на В-рецепторы, а не на Н-рецепторы к гистамину. Что же делать? Отменять ингибиторы АПФ, чтобы не рисковать жизнью больного? Пока так и делают, но это только пока…
Обсуждая эту проблему с брадикинином и АПФ на занятии со студентами, один из пытливых юных умов, а вернее одна студентка высказала предположение: «Может можно блокировать рецепторы к брадикинину и тогда смело назначать ингибиторы АПФ», — ну, что ж, давайте попробуем так.
Это статья из «The New England Journal of Medicine» одного из самых авторитетных журналов по медицине, что же предлагают авторы при отеке Квинке, в связи с назначением ингибиторов АПФ?
Они предлагают с одной стороны антигистаминные средства и ГКС, а с другой Икатибант.
А что же это за лекарство — Икатибант?
А это как раз селективный блокатор (антагонист) В2-рецептора второго поколения.
В настоящее время уже разработаны антагонисты В2-рецепторов третьего поколения, которые в отличие от икатибант можно принимать перорально. Пока они имеют только кодовые названия и еще не продаются как лекарства: FR 173657, FR 172357, NPC 18884, но уже сейчас видно, что их изучение открывает пути решение данной задачи, экспериментальные же данные говорят о том, что применение блокаторов уже подавляет брадикинин вызванный бронхоспазм у морских свинок, каррагениновый отек лапок у крыс, капсаицин вызванную боль у мышей (ведь брадикинин ответственен и за болевую чувствительность) [B.G.Katzung].
В общем, перспективы есть, как и пути решения задачи.
_____________________________
Мы надеемся, что юные пытливые умы, прочитав нашу статью, заинтересуются и может, преобразуют эти решения, предложенные здесь, найдут новые, доведут все это до конкретных препаратов, и таким образом принесут пользу человечеству.
_____________________________
Литература:
1. Базисная и клиническая фармакология — Б. Г. Катцунг. Том 1. М.:Бином, — 2007 г.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, А.Г. Гилман. Том 2. М.: Практика, — 2006 г.
3. Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Edition. Edited by Bertram G. Katzung, MD, PhD, 2012 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
4. Murat Baş, et al. A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema // N Engl J Med 2015; 372:418-425, January 29, 2015.
_____________________________
Дополнение из «Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS, twelfth edition«, editor Laurence L. Brunton, PhD, 2012. The McGraw-Hill Companies, Inc.
Источник
