Фарингит и афтозный стоматит

Часто у пациентов, больных ангиной, одновременно диагностируют стоматит — воспаление слизистой полости рта. Инфицирование организма начинает проявляться именно с симптомов стоматита, затем возникают признаки ангины. Как правило, заболевание развивается из-за пониженного иммунитета либо после острых респираторных вирусных инфекций. У тонзиллита и стоматита, в особенности если заболевания спровоцированы герпесом, достаточно схожая симптоматика: наличие эрозий, налета на слизистых. Такие проявления характерны для обоих недугов. Есть даже стоматитная форма тонзиллита, которая сочетает симптомы двух болезней.

Человек может заразиться стоматитом во время контакта с больным. Болезнь развивается постепенно: до появления первых признаков может пройти два дня или пару недель. Люди чаще подвержены недугу в межсезонье. Заболевание протекает в острой форме – у человека может резко повыситься температура тела, появляется слабость, болезненные ощущения во рту.

Симптомы стоматитной ангины: налет, язвочки на слизистой миндалин.

Специалисты утверждают, что недуг вызывают болезнетворные бактерии, которые провоцируют стоматит. Стоматит и ангина развиваются на поверхности миндалин, а также по поверхности слизистых ротовой полости. На эрозиях появляется налет белого или желтого цвета. Под пленкой на пораженных тканях образуются язвы. Острый тонзиллит протекает тяжело, в особенности у ребенка. У заболевшего поднимается температура тела, проглатывание пищи и напитков вызывает болезненные ощущения, появляется повышенное слюноотделение. В некоторых случаях лимфоузлы увеличиваются в размерах, болят при прикосновении. В крови больного иногда обнаруживают повышенное содержание лейкоцитов. Зачастую такая форма тонзиллита длится не более четырнадцати дней, однако на лечение запущенного недуга требуется больше времени.

Стоматит и тонзиллит поражают ослабленный организм. В большинстве случаев одновременное сочетание заболеваний диагностируют у представителей старшего поколения, людей, у которых понижен иммунитет, и детей.

Болезни поражают организм истощенного человека, а также способны развиваться при дистрофии. Кроме того, недуги возникают из-за плохой гигиены и заболеваний полости рта (пародонтоз и пр.).

Помимо стандартных методов лечения, важно тщательно смазывать язвы в полости рта. После излечения необходимы лечебно-профилактические меры, которые помогут предотвратить последующее заражение. Лечение ребенка должно быть особенно тщательным, так как у детей заболевание часто переходит в хроническую форму.

Необходимо полоскать горло отварами трав или антисептиком.

Больной должен соблюдать диету и постельный режим. В рацион входят жидкие каши, фрукты, травяные отвары, свежевыжатые соки, мелконарезанная пища, которая не будет раздражать слизистую. Для быстрого восстановления организма необходимо принимать витамины. Если больной чувствует сильную боль, специалист может выписать препараты, содержащие пирамидон. Кроме того, возможны внутримышечные инъекции пенициллина. Пораженную слизистую рта, миндалин врачи советуют обрабатывать специальными средствами, полоскать горло антисептическим раствором либо отварами трав. Антибиотики помогут предотвратить возможный рецидив недуга (болезнь способна снова появиться через пару недель).

Стоматит часто вызывает ангину, а ангина — стоматит. Клиническая картина этих заболеваний имеет свои особенности. Так, при ангине пациент чувствует боль только при проглатывании пищи, а при воспалении слизистых оболочек рта еда вызывает раздражение во всей полости. Другим признаком является локализация симптомов. У больного тонзиллитом налет и эрозии появляются в области миндалин. Изображения признаков болезни есть в медицинской литературе. При стоматите болезнетворные бактерии в первую очередь поражают слизистые оболочки рта, губы. Острая форма стоматита имеет мало отличий от тонзиллита. Особенно в случае если эта инфекция была вызвана герпесом. Зачастую такой стоматит врачи диагностируют у малышей до трех лет. В этом возрасте у деток сокращается число антител, которые они получили от своей матери. На излечение болезни у детей может понадобиться примерно месяц. Недуг иногда протекает в тяжелой форме. Терапия стоматита должна быть комплексной. Важно как местное лечение язвочек, так и общее восстановление иммунитета больного.

Диагностику должен проводить только компетентный специалист: он осмотрит пациента, назначит анализы. Диагностика недуга включает в себя разные исследования, (цитологические, иммунологические и пр.), осмотр ротовой полости. Комплексные исследования помогут установить причину появления заболевания, а затем определить методы лечения и назначить медикаментозные средства. При появлении первых признаков воспаления необходимо в кратчайшие сроки обратиться к врачу. Нельзя запускать болезнь, так как это чревато серьезными последствиями. Самолечение также крайне опасно для здоровья больного. Варианты терапии, назначенной врачом, будут зависеть от причины недуга и состояния пациента. Неправильная терапия не поможет избавиться от симптомов. Более того, самолечение способно в значительной степени ухудшить самочувствие заболевшего. Это значительно повышает риск обострений.

Лечение болезни должно проходить под наблюдением специалиста. Однако если больной хочет избавиться от воспаления в ротовой полости, уменьшить боль, можно воспользоваться универсальными средствами, которые не нанесут вреда здоровью. К примеру, заболевший может полоскать горло отваром ромашки аптечной или плодов шиповника.

При симптомах стоматита нужно подержать настой в полости рта пару минут, при проявлениях ангины – прополоскать гортань. Также можно обработать язвочки раствором синьки или перекиси с помощью марлевого тампона. Для снятия воспаление врачи рекомендуют использовать порошок стрептоцида, облепиховое масло, линимент алое и другие средства. На начальных стадиях стоматита либо тонзиллита отечность можно снимать мазями с интерфероном. В частности, специалисты назначают флореналевую мазь, Госсипол. До смазывания слизистых и ран больному следует промыть полость настоями лекарственных трав либо антисептическими растворами. Также рекомендуется обрабатывать рот ферментами, к примеру, Дезоксирибонуклеазой в форме раствора. Обезболивающие препараты — неотъемлемая часть терапии, однако их необходимо использовать только после консультации с врачом. Он может назначить растворы тримекаина, спрей с лидокаином и другие лекарственные средства.

Комплексная терапия стоматитной ангины включает в себя противовирусные медпрепараты, к примеру, Бонаферона. Один цикл приема медикамента длиться пять дней. Чтобы избавиться от токсинов и укрепить иммунную систему врачи назначают антигистаминные препараты (димедрол, супрастин и пр.), витамины, лекарства, содержащие кальций. Специалисты также назначают медикаментозные средства с продигиозаном, инъекции лизоцима. При лечении острой формы болезни врачи рекомендуют принимать антибиотики.

Больному необходимо есть витаминизированную, калорийную пищу, пить теплые напитки в больших количествах, употреблять мелконарезанные негорячие блюда, полоскать ротовую полость после каждой трапезы.

Нередкие случаи в медицинской практике, когда врач диагностирует такое заболевание, как стоматитная ангина.

Происходит это в том случае, если у пациента одновременно есть как ангина, так и стоматит.

Дело в том, что при таком стечении обстоятельств одно заболевание вытекает из другого. То есть сначала появляются признаки и проявления стоматита, а после начинает образовываться и ангина.

В основе такого развития событий резкое снижение иммунитета и период после перенесенного острого респираторного вируса.

Кроме того, стоматит и ангина внешне похожи, у обоих недугов нагноение ми эрозии, так что иногда они объединяются.

После заражения, а для этого необходим контакт с зараженным человеком, это может быть поцелуй, к примеру, болезнь не сразу проявляется.

Первые признаки могут начать беспокоить пациента как через два-три дня, так и через несколько недель. Все зависит от того, насколько у него хороший иммунитет.

Симптомами выступают:

Болезненные ощущения во рту. Воспаление слизистой оболочки полости рта. Повышение температуры. Слабость во всем теле. На слизистой миндалин образовываются язвочки. Появляется белый налет в полости рта и на слизистых горла.

В это время одновременно развиваются стоматит и ангина, которые и провоцируют все эти симптомы.

Особенно тяжело пациент будет переносить острую ангину, тем более, если заболевание диагностируется у ребенка.

Здесь можно отметить следующие симптомы:

Резкое повышение температуры тела. Невозможность нормально проглатывать пищу. Усиливается слюноотделение. Заметно воспаление лимфоузлов на шее.

При лабораторных анализах можно отметить, что в крови пациента обнаруживаются лейкоциты в повышенном количестве.

Такая форма ангины может лечиться на протяжении 14 дней, однако без соответствующей помощи, лечение может быть намного более длительным.

Так как основным провоцирующим фактором болезни выступает пониженный иммунитет или слабая защита организма, то и в группе риска люди старшего поколения, дети, и пациенты после перенесенных хронических заболеваний.

Помимо этого, заболевание часто развивается у пациентов, которые подвержены дистрофии. И естественно, в группе риска люди с истощенным организмом.

Среди прочего, важным фактором риска является плохая гигиена полости рта, а также заболевания полости рта, такие как пародонтоз, к примеру.

В

1987 г

. появилось описание 12 наблюдений своеобразного синдрома — периодической лихорадки, сопровождающейся афтозным стоматитом, фарингитом и шейным лимфаденитом [1] По первым буквам симптомокомплекса (periodic fever, aphthous stomatitis, pharingitis and cervical adenitis) он был назван авторами

“PFAPA-синдромом”

[2]. В ряде франкоязычных статей заболевание называют синдромом Маршалла [3, 4].  Этот термин наиболее подходит для русскоязычной литературы, поскольку возможный перевод аббревиатуры (например, ПЛАТА) вряд ли уместен, поскольку лишь запутает читателя.

В последующие годы появились описания десятков подобных случаев другими авторами, так что говорить о редкости синдрома вряд ли можно [5, 6]. Ретроспективный анализ во Франции выявил 22 подобных больных [3]. Наибольшая серия наблюдений – 94 — опубликована авторами синдрома [7].

За последние 3 года мы наблюдали 8 детей с этим синдромом, пока не нашедшим отражения в нашей литературе. Целью настоящей статьи является описание собственных наблюдений в сопоставлении с данными литературы.

Характеристика больных.

Среди  заболевших преобладают мальчики (около 60%), из 8 наших больных было 4 мальчика. В литературе семейные случаи синдрома не описаны, но мы наблюдали ребенка, старший брат которого имел в возрасте 5−8 лет периодические (1−2 раза в месяц) подъемы температуры до фебрильных цифр, сопровождавшиеся увеличением подчелюстных лимфоузлов и тонзиллитом; к моменту заболевания младшего брата ему было 10 лет, он был полностью здоров.

Каких-либо

национальных или расовых особенностей синдром не имеет, среди наших больных были русские и азербайджанцы.

Заболевания чаще всего начинается в возрасте 3−5 лет (средний возраст – 2,8 [7] —

5,1

[3] лет).  У 6 из 8 наблюдавшихся нами больных приступы гипертермии начались также в возрасте 2−5 лет; у одного ребенка приступы начались на 2−м году жизни, а у девочки 8 лет — лишь за 7 месяцев до обращения к нам.

Синдром Маршалла отличается четкой периодичностью возникновения приступов высокой лихорадки, которые повторяются с большой регулярностью — чаще всего каждые 3−7 недель.

Реже интервалы составляют 2 или более 7 недель. По данным авторов синдрома [7], средний интервал между приступами в начале заболевания составляет 28,2 дня, в год больной переносит в среднем 11,5 приступов. Указываются и более длительные интервалы:, по данным 30 наблюдений  [6], они составляют — 3,2 +/- 2,4 месяца, по данным французских авторов [3] – 66 дней. В нашей серии наблюдений интервалы составляли в среднем около 1 месяца, реже 2−3 месяца. Различия в длительности свободного интервала вероятно связаны и с тем, что со временем они имеют тенденцию удлиняться.

Средний срок между первым и последним эпизодом (т.е. общая длительность манифестного заболевания) составляет 3 года 7 мес. +/- 3,5 года [6]. В большинстве случаев эпизоды повторяются в течение 4−8 лет Характерно, что несмотря на такое хроническое течение, по окончании эпизодов

каких-либо

остаточных изменений не остается, рост и развитие детей не нарушается [8]. Из наблюдавшихся нами больных эпизоды прекратились у одного ребенка через 4 года после их появления в возрасте 3 лет.

Клинические проявления.

Лихорадка во время приступа обычно превышает 39,50 и даже 400 , достигая иногда 40,50. Применение жаропонижающих дает лишь временный эффект. Повышению температуры часто предшествует короткий период недомогания, она сопровождается общими нарушениями — раздражимостью, разбитостью. У 1/4 детей наблюдается озноб, у 60% — головная боль, у 11−49%– артралгии [3, 9].  Боли в животе, обычно неинтенсивные,  отмечены у половины детей, у 1/5 – рвота [6], мы наблюдали выраженные боли в животе у 1 ребенка 3 лет, потребовавшие дифференциальной диагностики с периодической болезнью.  Катаральный синдром (насморк, кашель, конъюнктивит) отмечается у отдельных детей, бактериальная инфекция, как правило, не выявляется. Также

не отмечено развитие дизурических симптомов, неврологических расстройств В целом, как отмечает большинство авторов, дети переносят приступы без выраженных расстройств общего состояния. Эти данные полностью подтверждаются нашими наблюдениями

наблюдавшихся нами детей фебрильная температура держалась 2 дня. В промежутках между эпизодами ребенок чувствует себя хорошо.

Давший название синдрому набор признаков наблюдается далеко не у всех больных. В большой серии наблюдений авторы синдрома выявляли чаще всего (в 88%) шейную аденопатию [7]. При этом шейные узлы увеличиваются до 4−

5 см

, при пальпации они тестоватые, слегка чувствительны. Увеличенные узлы становятся видимыми, на что обычно беспокоит родителей и является основной жалобой (у 5 из 8 наших детей). По окончании эпизода они быстро – за несколько дней сокращаются и становятся невидимыми. Другие группы лимфоузлов не изменяются.

Фарингит (по российской номенклатуре тонзиллит), сопровождающий температурный эпизод, наблюдается также с большим постоянством (70−77%), причем одни авторы описывают преобладание нетяжелых катаральных форм [7], другие подчеркивают наличие выпота и наложений [9]

. Повторные эпизоды тонзиллита с увеличением шейных лимфоузлов,

по-видимому,

еще до описания синдрома, являлись поводом для тонзиллэктомии. Так,  греческие  авторы [10] среди 40 детей, подвергнутых тонзиллэктомии, выявили 15 с достаточно типичной картиной синдрома Маршалла. Американские отоларингологи из 117 тонзиллэктомированных детей ретроспективно выяили 22 (19%) с рецидивирующим тонзиллитом, из них 5 с полной картиной синдрома Маршалла [11]. У всех наблюдавшихся нами детей лихоражочные эпизоды сопровождались гиперемией зева и миндалин, у 7 из 8  детей можно было говорить о тонзиллите, из них у 4 с наличием выпота, либо видимого на поверхности, либо скрытого в ретротонзиллярных карманах; у одной девочки 4 лет налет имел вид беловатых нитей, образовывавших сеточку на миндалинах. По окончании эпизода изменения миндалин быстро проходят и в спокойн

ом периоде не выявляются.

Менее постоянно развитие афтозного стоматита, который выявляется с частотой от 70% [7] до 33% [10] случаев. Эти различия могут быть связаны с тем, что афты чаще всего бывают единичными, не сгруппированными, что затрудняет их выявление, особенно у маленьких детей. В наших наблюдениях появление афт при каждом эпизоде наблюдалось у 1 ребенка, не при всех эпизодах – у 2.

Лихорадочный эпизод обычно длится 3−5 дней (в среднем 4,9 +/- 1,4 дня [6], у 1 из 

Во время фебрильного эпизода может наблюдаться умеренный лейкоцитоз (порядка 11−15·109, повышение СОЭ (до 30−40 мм/час), повышение уровня

С-реактивного

белка (до 100 мг/л); эти сдвиги быстро нормализуются. Несмотря на тщательное и подробное исследование иммунологических и биохимических параметров, ни нам, ни другим исследователям

каких-либо

специфических изменений выявить пока не удалось. Некоторые авторы отмечают умеренное повышение уровня IgA (до 300 мг/л) [4], мы, однако, не можем подтвердить это наблюдение. Вирусологическое и бактериологическое исследование обычно не дает

каких-либо

характерных результатов.

Этиология.

Причины лихорадочных приступов при синдроме Маршалла остаются неясными, несмотря на поиски этиологических факторов или особых патогенетических механизмов. Есть предположение об активации некой латентной вирусной инфекции [9]. Эффективность тонзиллэктомии (см. ниже) может указывать на роль миндалин. Обсуждается и аутоиммунный механизм развития заболевания [7], тем более, что кортикостероидные препараты дают быстрый эффект.

Диагноз и дифференциальный диагноз.

Достаточно однообразная картина синдрома позволяет наметить четкие критерии его клинической диагностики (табл. 1), при этом, естественно, предполагается исключение  других возможных причин периодического синдрома.  Нам представляется все таки наиболее характерным сочетание периодической лихорадки с шейной аденопатией.

Табл. 1 Критерии диагностики синдрома Маршалла у детей [8]

1.Периодические эпизоды лихорадки с регулярными интервалами, начавшиеся в возрасте до 5 лет

2. Симптомы общий нарушений в отсутствии признаков ОРЗ + один из нижеследующих клинических признаков: а/ Афтозный стоматит б/  Шейный аденит в/  Тонзиллит (фарингит)

3.Маркеры острого воспалительного процесса во время фебрильного эпизода (хотя бы 1): а/   лейкоцитоз б/   повышение СОЭ

4.Полное отсутствие симптомов между фебрильными эпизодами

5.Нормальный рост и развитие ребенка

Если не считать повторных

респираторно-вирусных

инфекций, которые отличает наличие катара, синдром Маршалла следует прежде всего дифференцировать с хроническим тонзиллитом, протекающим с частыми обострениями. Как показано выше, такие дети составляют достаточно высокий процент среди больных, подвергаемых тонзиллэктомии по поводу «рецидивирующего фарингита». Отличить эти 2 формы помогает характерная для синдрома Маршалла цикличность, своеобразие реакции лимфоузлов, наличие афт и отсутствие эффекта антибиотиков. Сообщения о высокой эффективности тонзиллэктомии при синдроме Маршалла позволяет в сомнительных случаях прибегать к этой операции.

Синдром Маршалла следует дифференцировать и с циклической нейтропенией, также являющейся причиной периодической лихорадки. Вопрос решает  определение числа лейкоцитов (во время эпизода и в последующие 2−3 недели), нормальное их число исключает этот диагноз, против него также говорит отсутствие бактериальных инфекционных очагов.

С

ложность может представить дифференциальная диагностика синдрома Маршалла с семейной средиземноморской лихорадкой, более известной в России как периодическая болезнь. Регулярные фебрильные эпизоды последней сопровождаются полисерозитом с сильными болями в животе. До последнего времени не было специфических маркеров периодической болезни (кроме определения миелопероксидазы в клетках белой крови, взятых на высоте приступа); в настоящее время открыт ген этой болезни (MEFV на коротком плече 16−й хромосомы) и идентифицировано 3 его мутации, ответственные за изменения белка пирина (маренострина), что позволяет проводить генетический анализ [12]. В качестве возможной причины периодической лихорадки указывается

гипер-IgD-синдром

– наследственное заболевание, связанное с мутацией гена, кодирующего мавалонаткиназу. Заболевание обычно начинается на первом году жизни, приступы лихорадки, нередко возникающие после введения вакцин, длятся 3−7 дней и сопровождаются шейной лимфаденопатией, диареей, часто сыпью и выраженным повышением СОЭ и лейкоцитозом. Уровень IgD обычно выше 100 ед/л., повышается и уровень IgА [13].

Еще одно редкое заболевание может иметь сходные проявления – периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО), известный под аббревиатурой TRAPS. Это

аутосомно-рецессивное

заболевание, связанное с мутацией гена рецептора 1 ФНО, оно проявляется периодическими эпизодами повышения температуры с локализованными мышечным болями и напряжением, с выраженным повышением СОЭ и лейкоцитозом.  Иногда присоединяются конъюнктивит, плевральный выпот, артралгии, отеки, сыпь [13].  Диагноз решает обнаружение крайне низкого уровня растворимого рецептора ФНО в крови. Для лечения используют «Этанерцепт» (антагонист ФНО- q.

Терапия.

Парацетамол, ибупрофен, колхицин не дают стойких результатов. Авторы синдрома показали, что тонзиллэктомия прекращает рецидивирование в 77% случаев, о хорошем эффекте говорят и другие авторы. Однако ретроспективный анализ во Франции выявил, что тонзиллэктомия дает эффект лишь в17% случаях.

Предложение использовать для лечения циметидин для лечения синдрома Маршалла основывается на его способности блокировать Н2 рецепторы

на Т-супрессорах,

стимулировать продукцию Il10 и подавлять — Il12, что способствует восстановлению баланса между

Т-хелперами

1−го и 2−го типа. Эта терапия способствовала удлинению ремиссий у 3/4 больных в небольшой серии наблюдений, но на большом материале эти данные не подтвердились [3].

Все авторы указывают, что применение стероидов (преднизолон 2 мг/кг однократно) или в течение 2−3 дней в уменьшающейся дозе приводит к быстрой нормализации температуры, хотя и не предотвращает рецидивов; есть мнение, что под влиянием стероидов длительность ремиссий может сокращаться. Тем не менее, именно стероиды сейчас рассматриваются как терапия выбора.

В наших наблюдениях циметидин был испробован у одного больного без эффекта. Вопрос о тонзиллэктомии был поставлен у 2 детей, но отоларингологи не нашли достаточных оснований для ее производства ввиду отсутствия рубцовых изменений миндалин, постоянного гнойного содержимого, длительного увеличения и уплотнения лимфоузлов. Использование стероидов (преднизолон 1/2−2 мг/кг внутрь или эквивалентная доза дексометазона в/м) у 6 прослеженных длительно больных приводило к быстрому – за 2−4 часа купированию приступа, что вполне удовлетворяло родителей. Приступы прекратились у 1 ребенка через 3 года от начала болезни в возрасте 6 лет, остальные дети находятся под наблюдением.

Заключение.

Как данные литературы, так и наши наблюдения позволяют рассматривать синдром Маршалла как неинфекционное лихорадочное заболевание с высокой периодичностью острых эпизодов. Постановка этого диагноза позволяет быстро справляться с острыми эпизодами, а доброкачественность заболевание при отсутствии других показаний, позволяет избавить ребенка от тонзиллэктомии.

Литература

1.Marshall G.S., Edwards K.M., Butler J., Lauton A.R. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J. Pediatr. 1987, 110(1): p 43−46.
2.Marshall G.S., Edwards K.M., Lauton A.R. PFAPA syndrome {letter]. Pediatr. Infect. Dis. J. 1989; 8: 658−659.
3.Ovetchkine P., Bry M.I., Reinert P. et al. Syndrome de Marshall: resultets de la enquete nationale retrospective. Arch. Pediatr.  2000; 7 (S.3): p. 578−592s.
4.Pilet P., Ansoborlo S., Carrere A. et al. (P)FAPA syndrome: interet de cimetidine. Arch. Pediatr. 2000; 7(1):54−57.
5.Padeh S., Brezniak N., Zemer D. et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome: clinical characteristics and otcome. J. Pediatr. 1999;135: p.98−101. 
6.Lee W.I.; Yang M.H.; Lee K.F. et al. PFAPA syndrome (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis) Clin Rheumatol 1999;18(3):207−213.
7.ThomasK.T., Fedеr H.M., Lauton A.R,  Edwards K.M.  Periodic fever syndrome in children. J. Pediatr. 1999;135: p.15−21].
8.Thomas K.T., Edwards K.M. Periodic fever syndrome. Pediatr. Infect. Dis. J. 1999; 18 (1): p. 68−69. 
9.Hayem F. Les fievres periodique.. Arch. Pediatr. 2002; 9(6): p.638−643.
10.Galanakis E., Papadakis C.E., Giannoussi E.  et al. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy. Arch. Dis. Child. 2002 86(6): p.434−435.
11.Dahn K.A., Glode M.P., Chan K.H. Periodic fever and pharyngitis in young children: a new disease for the otolaryngologist? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126(9):1146−1149.
12.Delpech M. Des mecanismes au traitement: la maldie periodique. Arch. pediatr  1999; 6 (S1): p.  425s.
13.Drenth J.P .H, van der Meer J.W.M. Hereditary periodic fever. N. Engl. J. Med. 2001; 345: p.1748−1757 

Источник: «Медицинский научный и учебно — методический журнал»